Przełom w onkologii: naukowcy tworzą „żywe leki” na raka prosto w ciele pacjenta

Amerykańscy badacze pokazali, że komórki odpornościowe zwalczające raka da się „wyprodukować” bezpośrednio w organizmie, bez skomplikowanej fabryki w tle.

Dotychczas takie terapie wymagały kosztownych laboratoriów, tygodni oczekiwania i skomplikowanej logistyki. Nowe podejście, przetestowane na myszach, sugeruje, że w przyszłości wystarczyć może jedna zastrzykowa kuracja oparta na technologii CRISPR-Cas9.

Dlaczego terapie CAR-T są dziś tak trudno dostępne

Immunoterapia CAR-T uchodzi za jedną z najbardziej imponujących metod walki z częścią nowotworów krwi. Lekarze pobierają z krwi pacjenta limfocyty T, modyfikują je genetycznie w wyspecjalizowanym laboratorium, nadając im sztuczny receptor CAR, a następnie podają z powrotem do organizmu. Tak „uzbrojone” komórki działają jak precyzyjny pocisk: wyszukują określoną cząsteczkę na powierzchni komórek nowotworowych i niszczą je.

W Stanach Zjednoczonych dopuszczono już kilka terapii tego typu w leczeniu białaczek i chłoniaków. U części chorych, którzy nie mieli żadnych innych opcji, doprowadziły do wieloletnich remisji. I właśnie tu pojawia się problem – ogromna skuteczność zderza się z ogromnym kosztem oraz barierami organizacyjnymi.

• koszt jednej terapii sięga 400–500 tys. dolarów (ok. 370–460 tys. euro),
• przygotowanie leku trwa kilka tygodni,
• potrzebna jest złożona infrastruktura i wysoko wyspecjalizowany personel,
• pacjent przed podaniem komórek przechodzi chemioterapię „przygotowującą” szpik.

Terapię, która może uratować życie, wiele osób albo finansowo nie udźwignie, albo zwyczajnie nie zdąży jej otrzymać. To realna bariera dostępu do leczenia nowotworów.

Nic dziwnego, że naukowcy szukają sposobu, aby całą tę skomplikowaną procedurę uprościć. Idealnym scenariuszem byłoby zmodyfikowanie limfocytów T bezpośrednio w ciele chorego, tak aby szpital mógł zamówić gotowy preparat i podać go jak klasyczne lekarstwo w formie zastrzyku.

Jak działa „fabryka komórek antyrakowych” we krwi

Zespół z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco zaprojektował system, który zbliża medycynę do takiego scenariusza. W badaniu na myszach z „uczłowieczonym” układem odpornościowym wykorzystano dwie różne cząsteczki podawane do krwiobiegu.

Dwa składniki jednej terapii

Cały pomysł opiera się na precyzyjnym wykorzystaniu technologii CRISPR-Cas9. To rodzaj „molekularnych nożyczek”, które potrafią przeciąć DNA w wybranym miejscu i wstawić tam nową informację genetyczną.

Oba typy cząsteczek zaprojektowano tak, by jak najskuteczniej namierzały limfocyty T krążące w organizmie i jednocześnie unikały natychmiastowego zniszczenia przez system odpornościowy. Po dotarciu do celu wprowadzają długi fragment DNA w ściśle określone miejsce genomu komórki.

To pierwszy raz, kiedy udało się tak długi fragment DNA wprowadzić w wybrane miejsce genomu ludzkich limfocytów T bez ich wcześniejszego pobierania z organizmu.

Badacze podkreślają, że musieli ogromnie dopracować ten proces. Gdy modyfikacja odbywa się w laboratorium, można każdą partię komórek dokładnie przebadać i odrzucić nieprawidłowe. W organizmie nie ma tak luksusowej kontroli, więc konstrukcja cząsteczek musi z góry minimalizować ryzyko modyfikacji innych typów komórek niż limfocyty T.

Myszy bez śladu nowotworu po jednym zastrzyku

Gdy naukowcy przeszli od projektowania do testów na zwierzętach, wyniki zaskoczyły nawet ich samych. Metodę sprawdzono na modelach bardzo agresywnych chorób: białaczkach, szpiczaku mnogim oraz na mięsaku, czyli twardym, litym guzie, który zazwyczaj opiera się klasycznej terapii CAR-T.

W wielu przypadkach wystarczyła jedna dawka zastrzyku, aby w ciągu dwóch tygodni nie dało się wykryć śladów choroby u niemal wszystkich testowanych zwierząt. Analizy wykazały, że w części narządów nawet 40% komórek odpornościowych stało się nowo powstałymi komórkami CAR-T, gotowymi atakować nie tylko białaczkę, ale też szpiczaka i guz lity.

Co ciekawe, komórki wytworzone w ciele zwierząt działały skuteczniej niż te same komórki tworzone w warunkach laboratoryjnych. Ich przewaga może wynikać z tego, że nigdy nie opuszczają naturalnego środowiska, więc zachowują lepszą „kondycję biologiczną”.

Badacze zwracają uwagę, że wynik dotyczący guza litego ma szczególne znaczenie. Dotychczas wiele terapii CAR-T spektakularnie pomagało w nowotworach krwi, ale kompletnie zawodziło przy nowotworach litych, takich jak rak trzustki czy niektóre nowotwory płuc. Jeśli podejście „in vivo” sprawdzi się także w innych modelach guzów twardych, może to otworzyć drogę do leczenia znacznie szerszej grupy pacjentów.

Oszczędność czasu, pieniędzy i… geografia leczenia

Nowa metoda pozostaje na razie w fazie badań przedklinicznych, ale kierunek jest jasny. Jeśli technologię uda się bezpiecznie przenieść na ludzi, zmieni się nie tylko sposób leczenia, lecz także mapa dostępności takich terapii.

• niższy koszt produkcji – nie ma potrzeby indywidualnego wytwarzania leku dla każdego pacjenta,
• krótszy czas oczekiwania – odpada cały etap wysyłki, modyfikacji i powrotu komórek,
• szersza dostępność geograficzna – potencjalnie wystarczy dobrze wyposażony oddział szpitalny, a nie tylko wyspecjalizowane centra onkologiczne,
• możliwość leczenia większej liczby osób jednocześnie.

Zespół pracujący nad tą metodą powołał już firmę biotechnologiczną, która ma zająć się wdrożeniem technologii do badań klinicznych u ludzi. To umożliwi przeprowadzenie niezbędnych testów bezpieczeństwa, ustalenie optymalnej dawki i oceny ryzyka działań niepożądanych.

Bezpieczeństwo na pierwszym planie

Brzmi to jak medyczna rewolucja, ale droga do rutynowego stosowania takiej terapii jest długa. Precyzyjna ingerencja w genom limfocytów T bezpośrednio w ciele pacjenta musi spełnić wyjątkowo wyśrubowane kryteria bezpieczeństwa.

Możliwe zagrożenia, o których mówią naukowcy

• ryzyko przypadkowej modyfikacji innych komórek niż limfocyty T,
• efekt „burzy cytokinowej”, czyli nadmiernej reakcji odpornościowej,
• długofalowe skutki trwałej zmiany materiału genetycznego,
• możliwość, że część komórek zmieni się w sposób nieprzewidziany i zacznie zachowywać się nieprawidłowo.

Technologia CRISPR-Cas9 stale się rozwija, a nowe wersje tych „nożyczek” są coraz dokładniejsze. Mimo to lekarze i bioetycy będą skrupulatnie analizować każdy etap, bo modyfikacja genów w ciele pacjenta to poziom ingerencji porównywalny z trwałą przebudową całego „oprogramowania” komórek odpornościowych.

Co to może oznaczać dla zwykłego pacjenta

Dla osoby, która właśnie usłyszała diagnozę agresywnej białaczki czy chłoniaka, kluczowe są dwie rzeczy: czas i szansa, że leczenie zadziała. Koncepcja wytwarzania komórek CAR-T wewnątrz organizmu obiecuje skrócenie obu dystansów – do lekarstwa i do remisji choroby.

W praktyce mogłoby to wyglądać tak, że pacjent trafia do szpitala, przechodzi kwalifikację, następnie otrzymuje jeden lub kilka zastrzyków z preparatem opartym na CRISPR-Cas9. W kolejnych dniach jego własne limfocyty T stopniowo przekształcają się w komórki „zaprogramowane” na niszczenie raka. Te same narzędzia genetyczne da się w przyszłości przeprojektować pod różne cele – inne białka na komórkach guza, a nawet zupełnie inne choroby autoimmunologiczne czy zakaźne.

Choć na realne zastosowanie w onkologii trzeba jeszcze poczekać, ten kierunek badań jasno pokazuje, że medycyna nie chce poprzestać na kosztownych terapiach dostępnych dla nielicznych. Celem staje się leczenie, które da się spakować w fiolkę, podać w szpitalu powiatowym i w rozsądnym czasie zmienić rokowanie osób, które dziś często nie mają już innych opcji.