Przełom w leczeniu raka głowy i szyi związanego z HPV. Nowy cel dla immunoterapii

Rak głowy i szyi wywołany wirusem HPV coraz częściej dotyczy młodszych, niepalących osób, a spora część guzów nie reaguje na dostępne terapie.

Nowe badania zespołu z Henry Ford Health i Michigan State University pokazują, że kluczem do opanowania tych szczególnie opornych nowotworów może być jedna, ściśle określona cząsteczka. Jej zablokowanie sprawia, że guz przestaje się kamuflować przed układem odpornościowym i zaczyna być podatny na działanie immunoterapii.

Rak głowy i szyi związany z HPV – cichy wzrost zachorowań

W onkologii laryngologicznej coraz większą część przypadków stanowią nowotwory jamy ustnej i gardła wywołane zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego, czyli HPV. W Stanach Zjednoczonych liczba takich rozpoznań osiąga poziom, który lekarze określają już mianem sytuacji przypominającej falę epidemiczną.

Wcześniej nowotwory tej okolicy kojarzono głównie z paleniem papierosów i alkoholem. Nowa grupa pacjentów to często osoby w średnim wieku, bez obciążeń w postaci nałogów. Dla wielu z nich standardowe leczenie – operacje, radioterapia, chemioterapia, a nawet nowoczesna immunoterapia – okazuje się niewystarczające.

Dlaczego część guzów jest praktycznie niewidoczna dla odporności

Układ odpornościowy rozpoznaje chore komórki dzięki specjalnym cząsteczkom na ich powierzchni. To tzw. kompleks zgodności tkankowej klasy I (MHC-I). Działają jak molekularne „tablice rejestracyjne”, na których komórka pokazuje fragmenty tego, co dzieje się w jej wnętrzu.

W przypadku raka głowy i szyi powiązanego z HPV wiele guzów prawie całkowicie traci te cząsteczki. W efekcie limfocyty T CD8+ i komórki NK, które normalnie patrolują organizm i usuwają podejrzane komórki, przechodzą obok guza, jakby nic się nie działo.

Bez MHC-I na powierzchni komórki rakowe stają się dla odporności czymś w rodzaju niewidzialnego intruza. Leków immunokompetentnych nie ma do czego „nakierować”.

Leki z grupy inhibitorów punktów kontrolnych, jak przeciwciała anty-PD-1, potrafią wybudzić limfocyty T z uśpienia. Jeżeli jednak te limfocyty nie widzą celu, cała terapia traci sens. Do tej pory badacze nie mieli pełnego obrazu, dlaczego właśnie guzy związane z HPV tak skutecznie gubią swoje molekularne „sygnały alarmowe”.

MARCHF8 – białko, które pomaga rakowi się ukryć

W pracy opublikowanej w piśmie „Proceedings of the National Academy of Sciences” międzynarodowy zespół kierowany przez mikrobiologa i immunologa Dohuna Pyeona wskazuje winowajcę: białko MARCHF8.

Wirus HPV przejmuje kontrolę nad tą cząsteczką i wykorzystuje ją przeciwko gospodarzowi. MARCHF8 odpowiada za regulowanie ilości różnych białek na powierzchni komórki. Pod wpływem HPV zostaje tak „przeprogramowane”, by usuwać z błony komórkowej właśnie MHC-I.

Efekt jest dramatyczny: powierzchnia komórki nowotworowej praktycznie pustoszeje z sygnałów, które mogłyby przyciągnąć limfocyty T. Guz nabiera cech tzw. „zimnego” nowotworu – słabo nacieczonego przez komórki odpornościowe, odpornego na większość strategii immunoterapeutycznych.

Co się dzieje, gdy wyłączymy MARCHF8

Badacze poszli o krok dalej i za pomocą metod genetycznych usunęli MARCHF8 w modelu myszy z opornymi guzami związanymi z HPV. Nagle „niewidzialne” komórki rakowe zaczęły znowu prezentować MHC-I na swojej powierzchni.

Po wyciszeniu MARCHF8 system odpornościowy myszy rozpoczął intensywny atak na guzy, które wcześniej pozostawały praktycznie nienaruszone mimo terapii.

W wielu przypadkach wzrost nowotworu wyraźnie zwolnił, a u części zwierząt nie wykryto już rozwiniętej zmiany. To sugeruje, że sam powrót MHC-I wystarcza, aby przywrócić zdolność organizmu do rozpoznawania i eliminowania komórek rakowych.

Jak zmienia się mikrośrodowisko guza po zablokowaniu MARCHF8

Badacze dokładnie przeanalizowali, co dzieje się w otoczeniu guza po manipulacji MARCHF8. Okazało się, że obraz mikroskopowy nowotworu zmienia się bardzo wyraźnie.

• Do guza napływa wiele limfocytów T CD8+, czyli „żołnierzy pierwszej linii” odpowiedzialnych za niszczenie komórek rakowych.
• Zwiększa się liczba komórek NK, które atakują komórki pozbawione prawidłowych sygnałów zgodności tkankowej.
• Wzrasta obecność makrofagów, które przejmują rolę „sprzątaczy” i regulatorów stanu zapalnego.
• Spada udział komórek o działaniu tłumiącym odpowiedź odpornościową.

Mohamed Khalil, współautor pracy, opisuje ten proces jako silne pobudzenie i napływ aktywnych komórek odpornościowych w rejon guza. To właśnie z takiego obrazu bierze się podział na nowotwory „zimne” i „gorące”. Te drugie są dużo bardziej podatne na działanie immunoterapii, bo mają bogaty „krajobraz” komórek odpornościowych w swoim sąsiedztwie.

Połączenie z immunoterapią anty-PD-1 – obiecujące wyniki u myszy

Najciekawsze efekty pojawiły się, gdy zespół połączył wyciszenie MARCHF8 z terapią anty-PD-1. W modelu myszy z rakiem opornym na samo anty-PD-1, dodanie blokady MARCHF8 wyraźnie zmieniło obraz choroby.

U trzech na dziewięć myszy uzyskano stan pełnej remisji, czyli brak widocznego guza. U pozostałych zwierząt rozwój nowotworu istotnie zahamował. Analizy immunologiczne pokazały gwałtowny wzrost aktywności cytotoksycznej limfocytów T CD8+ i komórek NK, co potwierdza, że mechanizm ataku został skutecznie uruchomiony.

Połączenie blokady MARCHF8 z anty-PD-1 sprawia, że guz z obojętnego immunologicznie staje się intensywnie nacieczony i podatny na uderzenie ze strony limfocytów.

Według kierującego programem immunologii w Instytucie Raka Henry’ego Forda Qing-Shenga Mi, te obserwacje pokazują nie tylko, że podejście działa, ale także ujawniają dokładny sposób, w jaki udaje się „przeprogramować” komunikację między układem odpornościowym a nowotworem.

Co to może oznaczać dla przyszłych pacjentów

Kolejny krok dla zespołu jest dość jasno zarysowany: trzeba opracować lek, który zablokuje MARCHF8 w komórkach ludzkich. Idealnie – taki, który można będzie łączyć z istniejącymi już terapiami immunologicznymi.

Potencjalny preparat nie musiałby sam w sobie niszczyć guza. Jego zadaniem byłoby przywrócenie zdolności układu odpornościowego do rozpoznawania wroga, co otworzy drogę dla obecnych już leków, takich jak przeciwciała anty-PD-1 czy inne inhibitory punktów kontrolnych.

Adresatami takiej terapii mogliby być przede wszystkim pacjenci, u których standardowe metody zawiodły. Chodzi o osoby z guzami HPV-zależnymi, które nie reagują na radioterapię, klasyczną chemioterapię ani na same inhibitory PD-1.

HPV, szczepienia i profilaktyka – szerszy kontekst badań

Choć opisywane prace skupiają się na leczeniu zaawansowanego raka, trudno pominąć szerszy kontekst związany z profilaktyką zakażeń HPV. Ten wirus odpowiada nie tylko za raka szyjki macicy, ale również za część nowotworów odbytu, prącia oraz głowy i szyi.

W Polsce wciąż trwa proces rozszerzania programu szczepień przeciw HPV. Dla młodzieży, zarówno dziewcząt, jak i chłopców, takie szczepienie może znacząco zmniejszyć ryzyko rozwoju nowotworów w dorosłym życiu. Dla osób już zakażonych szczepionka nie leczy istniejącej choroby, ale ograniczenie krążenia wirusa w populacji z czasem zmniejsza liczbę nowych przypadków raka.

Równolegle rośnie znaczenie regularnych kontroli stomatologicznych i laryngologicznych. Długotrwałe chrypki, problemy z przełykaniem, guzki na szyi czy zmiany w jamie ustnej, które nie goją się przez kilka tygodni, wymagają pilnej konsultacji. Wcześnie wykryty rak głowy i szyi daje znacznie większe szanse na wyleczenie i mniej okaleczające leczenie.

Na co zwracać uwagę w nadchodzących latach

Jeżeli prace nad inhibitorami MARCHF8 wejdą w fazę badań klinicznych, możemy oczekiwać nowych kombinacji leków dla pacjentów onkologicznych. Najpewniej będą to terapie skojarzone, w których blokada MARCHF8 stanie się jednym z elementów większej układanki – obok immunoterapii, radioterapii czy zabiegów chirurgicznych.

W praktyce dla chorych i lekarzy ważne będzie kilka kwestii: jak bezpiecznie blokować MARCHF8, aby nie zaburzyć funkcjonowania zdrowych tkanek; jak dobrać grupę pacjentów, którzy najbardziej skorzystają z takiej terapii; oraz jak monitorować odpowiedź immunologiczną tak, aby zmaksymalizować skuteczność, a ograniczyć działania niepożądane.

Sam pomysł „ściągania płaszcza niewidzialności” z guza wpisuje się w rosnący trend w onkologii, gdzie zamiast wyłącznie niszczyć komórki nowotworowe coraz częściej stawia się na uruchomienie precyzyjnego, własnego systemu obronnego organizmu. Jeżeli uda się bezpiecznie przekuć te wyniki z modeli zwierzęcych na terapię ludzi, pacjenci z rakiem głowy i szyi związanym z HPV mogą zyskać realną, nową szansę na skuteczne leczenie w sytuacjach, które dziś wydają się bez wyjścia.