Przełom w leczeniu raka gardła z HPV: nowy cel może odblokować immunoterapię
Nowe badania nad rakiem głowy i szyi związanym z HPV dają nadzieję chorym, u których dotychczasowe terapie kompletnie nie działały.
Naukowcy z ośrodków Henry Ford Health i Michigan State University Health Sciences opisali mechanizm, który sprawia, że część tych nowotworów staje się praktycznie niewidoczna dla układu odporności. Co ważne, pokazali też, jak ten „kamuflaż” wyłączyć w modelach zwierzęcych.
Nowotwory głowy i szyi związane z HPV – cicha epidemia
W oddziałach onkologii laryngologicznej lekarze coraz częściej widzą pacjentów z rakiem gardła, migdałków czy jamy ustnej powiązanym z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). W Stanach Zjednoczonych liczba takich przypadków osiągnęła już poziomy określane jako wręcz epidemiczne.
Wielu chorych dobrze reaguje na klasyczne leczenie – operacje, radioterapię, chemioterapię oraz nowsze formy immunoterapii. Istnieje jednak grupa pacjentów, u których guz pozostaje oporny na wszystkie dostępne metody. To właśnie na tych najbardziej problematycznych przypadkach skupiła się opisywana praca.
Jak te nowotwory wymykają się obronie organizmu
Każda komórka w organizmie ma swój „dowód osobisty” na powierzchni – cząsteczki MHC klasy I (główny układ zgodności tkankowej typu I). To dzięki nim układ odporności rozpoznaje, że dana komórka jest własna, zdrowa albo zmieniona i groźna.
W HPV-dodatnich rakach głowy i szyi te cząsteczki znikają z powierzchni komórek nowotworowych. Bez tego sygnału ostrzegawczego limfocyty T CD8+ i komórki NK, czyli komórki „zabójcy”, mijają guz jakby nic się nie działo. Leki z grupy inhibitorów punktów kontrolnych, na przykład przeciwciała anty-PD-1, nie mają wtedy do czego „przyłożyć” swojej mocy, bo aktywują limfocyty, które i tak nie widzą celu.
HPV-dodatnie raki gardła potrafią usunąć z własnej powierzchni sygnały alarmowe, przez co immunoterapia działa słabo lub wcale.
MARCHF8 – białko, które wymazuje ślady nowotworu
Autorzy badania opisali białko MARCHF8 jako kluczowy element tego nowotworowego kamuflażu. Wirus HPV wykorzystuje je niczym narzędzie do „czyszczenia” powierzchni komórki z cząsteczek MHC klasy I.
Gdy MARCHF8 pracuje pełną parą, na błonie komórkowej prawie nie ma już sygnałów, które mogłyby zaintrygować układ odporności. Guz dalej rośnie, a limfocyty T i komórki NK krążą obok, nie podejmując żadnych działań.
Badacze postanowili sprawdzić, co się stanie, jeśli to białko całkowicie wyłączą w modelach doświadczalnych raka zależnego od HPV.
Usunięcie MARCHF8 „odkrywa” raka przed układem odporności
W eksperymentach na myszach, w których genetycznie zablokowano produkcję MARCHF8 w komórkach nowotworowych, wydarzyło się kilka ważnych rzeczy naraz:
- na powierzchni komórek rakowych znów pojawiło się dużo cząsteczek MHC klasy I,
- limfocyty T zaczęły rozpoznawać guz jako zagrożenie,
- komórki NK i makrofagi masowo napływały w okolice guza,
- wiele guzów znacząco zwalniało wzrost, a część wręcz zanikała.
Wyłączenie MARCHF8 zamienia tzw. „zimny” guz, ignorowany przez odporność, w „gorący” – intensywnie atakowany przez limfocyty T i komórki NK.
Nowe życie dla immunoterapii, gdy standardowe leczenie zawodzi
W modelach nowotworów opornych wcześniej na leczenie anty-PD-1 kombinacja dwóch działań – zablokowania MARCHF8 i podania leku immunokompetentnego – przyniosła zaskakująco dobre rezultaty. U części zwierząt całkowicie udało się utrzymać stan bez guza.
Analiza mikrośrodowiska guza pokazała, że po wyłączeniu MARCHF8:
| Element mikrośrodowiska | Co się dzieje po zablokowaniu MARCHF8 |
|---|---|
| Limfocyty T CD8+ | Silna aktywacja, wzrost zdolności do niszczenia komórek rakowych |
| Komórki NK | Większa liczba w obrębie guza, wyraźnie większa agresja wobec nowotworu |
| Makrofagi | Liczniejsze w guzie, wspierają stan zapalny sprzyjający zwalczaniu raka |
| Komórki immunosupresyjne | Spadek odsetka komórek, które wcześniej blokowały reakcję odpornościową |
Dzięki temu cała odpowiedź immunologiczna staje się bardziej skoordynowana, a leki z grupy anty-PD-1 zyskują nową skuteczność w sytuacjach, gdzie wcześniej właściwie nie miały szans.
Co te wyniki mogą oznaczać dla pacjentów
Na razie mowa o badaniach przedklinicznych, prowadzonych głównie na modelach zwierzęcych i komórkach nowotworowych w warunkach laboratoryjnych. Zespół z USA zapowiada kolejne kroki – opracowanie leku hamującego MARCHF8, który można by połączyć z obecnie stosowanymi immunoterapiami u ludzi.
Taki preparat miałby dwa zadania:
- przywrócić komórkom rakowym „dowód osobisty” w postaci cząsteczek MHC klasy I,
- wzmocnić działanie aktualnych leków immunologicznych, zamiast je zastępować.
Potencjalnymi kandydatami do takiej terapii byliby przede wszystkim pacjenci z HPV-dodatnim rakiem głowy i szyi, u których choroba jest nawrotowa lub przerzutowa i źle odpowiada na standardowe leczenie. To właśnie w tej grupie potrzeba nowych opcji jest dziś najbardziej paląca.
Czym jest HPV i dlaczego odgrywa tak dużą rolę w raku gardła
HPV kojarzy się głównie z rakiem szyjki macicy, ale część typów tego wirusa odpowiada też za rosnącą liczbę nowotworów gardła, podstawy języka czy migdałków podniebiennych. Do zakażenia dochodzi najczęściej drogą kontaktów seksualnych, w tym także ustnych.
U większości ludzi układ odporności radzi sobie z HPV i infekcja wygasa. U części osób wirus zostaje w komórkach na lata, wbudowuje swój materiał genetyczny i stopniowo uruchamia procesy prowadzące do przemiany zdrowej komórki w rakową. To właśnie w takich komórkach dochodzi m.in. do opisanej manipulacji białkiem MARCHF8.
Szczepienia przeciw HPV a nowotwory głowy i szyi
W Polsce dostępne są szczepionki przeciwko najgroźniejszym typom HPV. Zmniejszają one ryzyko rozwoju raka szyjki macicy, ale też w pewnym stopniu nowotworów odbytu, prącia oraz części raków głowy i szyi związanych z tym wirusem.
Szczepienie najlepiej sprawdza się przed rozpoczęciem aktywności seksualnej, ale warto o nim rozmawiać z lekarzem także w późniejszym wieku. Chroniąc przed infekcją, ograniczamy szansę, że w ogóle dojdzie do długotrwałego zakażenia, które potem wymusi tak złożone mechanizmy unikania odporności jak z udziałem MARCHF8.
Co z tej pracy wynika dla zwykłego pacjenta onkologicznego
Choć nowe leki celujące w MARCHF8 są na bardzo wczesnym etapie, sama koncepcja rzuca nieco inne światło na rozumienie odporności w raku gardła. Do tej pory osoba, u której immunoterapia nie działała, często słyszała, że „organizm nie odpowiada na leczenie”. Teraz widać, że problem może leżeć po stronie samego guza, który aktywnie usuwa z siebie sygnały alarmowe.
To ważna zmiana perspektywy. Zamiast mówić, że układ odporności zawodzi, można szukać sposobów, by zdjąć blokadę narzuconą przez guz. U części chorych może to mieć znaczenie nie tylko medyczne, ale też psychologiczne – pokazuje, że brak odpowiedzi na leki to nie „wina” organizmu, tylko efekt sprytnego manewru nowotworu.
Jak pacjent może tę wiedzę wykorzystać w praktyce
Osoba leczona z powodu raka głowy i szyi związanego z HPV może poruszyć kilka kwestii podczas wizyty u onkologa:
- czy jej guz był badany pod kątem markerów odporności, w tym poziomu cząsteczek MHC klasy I,
- jakie opcje immunoterapii są dostępne w przypadku progresji choroby,
- czy pacjent może zostać w przyszłości zakwalifikowany do badań klinicznych nowych terapii, jeśli takie ruszą w Polsce lub za granicą.
Wiedza o mechanizmach unikania odporności przez nowotwór pomaga także lepiej zrozumieć, czemu leczenie w onkologii często polega na łączeniu kilku różnych metod. Blokowanie jednego białka, takiego jak MARCHF8, może nie wystarczyć, ale połączenie go z radioterapią czy lekami modulującymi odporność może dać efekt, którego pojedyncza terapia nie jest w stanie osiągnąć.
Dla systemów ochrony zdrowia taki kierunek badań oznacza też konieczność rozwijania diagnostyki immunologicznej nowotworów. Im dokładniej potrafimy zbadać, jakie sygnały wysyła guz, tym łatwiej dobrać zestaw leków, który te sygnały przywróci, wzmocni albo całkowicie zmieni.
