Przełom w leczeniu raka gardła związanego z HPV: naukowcy „odkrywają” hamulec odporności

Nowe badania nad rakiem głowy i szyi związanym z HPV pokazują, że ukryta cząsteczka może przesądzać o tym, czy guz zniknie, czy urośnie.

Naukowcy ze Stanów Zjednoczonych opisali mechanizm, który sprawia, że część nowotworów gardła i jamy ustnej pozostaje praktycznie niewidoczna dla układu odpornościowego. Udało im się też wyłączyć ten „kamuflaż” w modelach zwierzęcych, co otwiera drogę do zupełnie nowych terapii dla pacjentów, którym nie pomaga standardowa immunoterapia.

Nowotwory HPV w obrębie głowy i szyi rosną jak epidemia

W ośrodkach onkologicznych w USA lekarze od kilku lat biją na alarm: liczba raków gardła i jamy ustnej związanych z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) rośnie tak szybko, że specjaliści mówią wręcz o zjawisku o charakterze epidemicznym. Chodzi przede wszystkim o guzy rozwijające się w okolicy migdałków, nasady języka i części gardła.

Przez długi czas były one uznawane za nieco „łatwiejsze” do leczenia niż klasyczne nowotwory tytonio- i alkoholozależne. Pacjenci z guzami HPV-dodatnimi zazwyczaj lepiej reagowali na radioterapię i chemioterapię. Teraz obraz staje się bardziej złożony: pojawia się wyraźna grupa chorych, u których rak, mimo nowoczesnych metod, zachowuje się wyjątkowo agresywnie i nie reaguje na leczenie.

Przeczytaj również: Zapomniany narząd w klatce piersiowej może chronić przed rakiem i skracać leczenie onkologiczne

Nowotwory związane z HPV potrafią całkowicie „wyłączyć” sygnały alarmowe, dzięki którym limfocyty i inne komórki odpornościowe rozpoznają, że w organizmie dzieje się coś złego.

To właśnie tę grupę – pacjentów z guzami opornymi na standardową immunoterapię – wzięli pod lupę badacze z Henry Ford Health i Michigan State University Health Sciences.

Jak rak staje się niewidzialny dla układu odpornościowego

Układ odpornościowy w normalnych warunkach śledzi każdą komórkę organizmu. Robi to dzięki specjalnym białkom na jej powierzchni, określanym jako cząsteczki MHC klasy I. Działają jak identyfikator: pokazują, co dzieje się wewnątrz komórki, i ostrzegają, gdy zaczyna ona mutować lub zakaża ją wirus.

Przeczytaj również: Rewolucja w onkologii: organizm sam uczy się tworzyć komórki zabijające raka

W przypadku części raków głowy i szyi związanych z HPV te „identyfikatory” prawie znikają. Bez MHC-I limfocyty T CD8+ oraz komórki NK, czyli naturalne komórki zabójcze, przestają widzieć zagrożenie. Guz może się powiększać, a komórki odpornościowe dosłownie przechodzą obok niego obojętnie.

To tłumaczy również, dlaczego tak zawodzi terapia z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych, takich jak przeciwciała anty‑PD‑1. Leki te mają na celu „odhamowanie” limfocytów T, żeby zaczęły atakować komórki nowotworowe. Tyle że w tej sytuacji limfocyty nie mają czego zobaczyć – cel po prostu się nie wyświetla.

Przeczytaj również: Przełom w onkologii: jedna zastrzykowa terapia „uczy” odporność zabijać raka

Białko MARCHF8 – sprytny „wyłącznik” sygnałów alarmowych

Zespół kierowany przez Dohun Pyeona zidentyfikował kluczowy element tej układanki: białko o nazwie MARCHF8. Wirus HPV wykorzystuje je jak narzędzie sabotażu. MARCHF8 odpowiada za usuwanie cząsteczek z powierzchni komórek. Według badaczy HPV tak przeprogramowuje MARCHF8, aby to białko skutecznie „zdejmowało” z komórek cząsteczki MHC-I.

Efekt? Komórki rakowe stają się gładkie jak ściana – bez molekularnych znaków ostrzegawczych. Układ odpornościowy nie ma na czym zawiesić wzroku, więc pozostaje bierny.

Gdy naukowcy zablokowali MARCHF8 w modelu mysiego raka HPV-dodatniego, sygnały MHC-I wróciły na powierzchnię komórek, a guz nagle stał się widoczny dla odporności.

W momencie, kiedy badacze genetycznie wyciszyli MARCHF8 w komórkach nowotworowych, doszło do gwałtownej zmiany. Limfocyty T i komórki NK zaczęły infiltrację guza, jego wzrost znacząco się spowolnił, a w części przypadków przestał być w ogóle wykrywalny w organizmie zwierząt.

Od „zimnego” do „gorącego” guza: co dzieje się w mikrośrodowisku nowotworu

W onkologii coraz częściej mówi się o guzach „zimnych”, które nie zawierają wielu komórek odpornościowych, oraz „gorących”, w których toczy się aktywna odpowiedź immunologiczna. Raki HPV-dodatnie oporne na leczenie należą do pierwszej grupy. Przez brak sygnałów MHC-I w ich otoczeniu panuje immunologiczna cisza.

Gdy naukowcy wyłączyli MARCHF8, obraz mikrośrodowiska nowotworu zmienił się diametralnie. Analizy wykazały:

• gwałtowny napływ limfocytów T CD8+ do tkanki guza,
• wzrost liczby aktywnych komórek NK,
• wzrost obecności makrofagów zdolnych do pochłaniania komórek nowotworowych,
• spadek odsetka komórek o działaniu immunosupresyjnym.

Z klinicznego punktu widzenia oznacza to przekształcenie guza „zimnego” – obojętnego dla odporności – w „gorący”, czyli taki, w którym układ immunologiczny ma realną szansę wygrać walkę.

Połączenie z immunoterapią przynosi lepsze efekty

Samo wyciszenie MARCHF8 już wyraźnie spowalniało wzrost guzów u myszy. Gdy badacze dołożyli do tego terapię anty‑PD‑1, uzyskali jeszcze mocniejszą reakcję. U części zwierząt nowotwór całkowicie zniknął i nie powrócił w okresie obserwacji.

Badacze ocenili, że połączenie tych dwóch strategii znacząco podnosi aktywność cytotoksyczną limfocytów T CD8+ i komórek NK. W uproszczeniu: komórki odpornościowe zaczynają strzelać ostrą amunicją prosto w celu, którego wcześniej nie widziały.

Co to może oznaczać dla pacjentów z rakiem gardła związanym z HPV

Obecnie osoby z rakiem głowy i szyi HPV-dodatnim otrzymują głównie kombinacje chirurgii, radioterapii, klasycznej chemioterapii i, w wybranych przypadkach, immunoterapii. Mimo tych możliwości wciąż istnieje grupa pacjentów, u których guz wraca lub nie udaje się go w ogóle opanować.

Blokowanie MARCHF8 może stać się brakującym elementem układanki: przywrócić widoczność guza dla odporności i sprawić, że już dostępne leki zadziałają skuteczniej.

Kolejnym krokiem zespołu z USA jest opracowanie leku, który będzie w stanie hamować MARCHF8 u ludzi. W odróżnieniu od manipulacji genetycznej stosowanej u myszy, u człowieka potrzebny będzie bezpieczny, kontrolowany farmakologicznie inhibitor, możliwy do łączenia z istniejącymi terapiami.

Czy taka terapia trafi także do polskich pacjentów?

Droga od obiecujących wyników u zwierząt do skutecznego leku dla ludzi zwykle trwa lata. Trzeba zaprojektować cząsteczkę, sprawdzić jej toksyczność, przeprowadzić trzy fazy badań klinicznych, porównać ją z obecnymi standardami. W przypadku nowotworów o tak złym rokowaniu motywacja do przyspieszenia tych procesów jest jednak bardzo silna.

Dla chorych w Polsce najważniejsza będzie dostępność badań klinicznych oraz współpraca ośrodków onkologicznych z międzynarodowymi grupami badawczymi. Jeśli inhibitory MARCHF8 wejdą do fazy testów z udziałem ludzi, jest duża szansa, że także polskie centra onkologiczne będą chciały w nich uczestniczyć.

Dlaczego szczepienia przeciw HPV nadal mają ogromne znaczenie

Na tle zaawansowanych badań nad nowymi terapiami łatwo zapomnieć o jednym: raka związanego z HPV w wielu przypadkach da się w ogóle nie dopuścić do rozwoju. W Polsce dostępne są szczepionki przeciwko HPV, rekomendowane zarówno dla dziewcząt, jak i chłopców przed inicjacją seksualną.

Choć kojarzą się głównie z profilaktyką raka szyjki macicy, mają znaczenie również dla zmniejszenia ryzyka nowotworów gardła i jamy ustnej. Im mniej zakażeń onkogennymi typami HPV w populacji, tym mniej osób w przyszłości usłyszy diagnozę raka związanych z tym wirusem.

Co może zrobić dziś pacjent z podejrzeniem raka gardła

W oczekiwaniu na nowe leki oparte na blokadzie MARCHF8, osoby z objawami w obrębie gardła czy jamy ustnej powinny skupić się na tym, co już jest dostępne:

• szybka wizyta u lekarza laryngologa przy utrzymującym się chrypce, bólu gardła, trudności w połykaniu czy guzku na szyi,
• dokładna diagnostyka, w tym biopsja podejrzanych zmian,
• konsultacja w wyspecjalizowanym ośrodku onkologicznym z doświadczeniem w leczeniu raków głowy i szyi,
• rozmowa z lekarzem o potencjalnej kwalifikacji do badań klinicznych nowych terapii.

Dla wielu osób sama informacja, że naukowcy rozumieją coraz lepiej, jak rak ucieka przed odpornością, ma znaczenie psychologiczne. Pokazuje, że onkologia nie stoi w miejscu, a kolejne generacje terapii będą coraz bardziej precyzyjnie uderzać w słabe punkty nowotworu.

W przypadku guzów HPV-dodatnich tym słabym punktem może okazać się właśnie MARCHF8 – niepozorne białko, które decyduje o tym, czy komórka rakowa świeci w oczach układu odpornościowego jak czerwone ostrzeżenie, czy pozostaje ukryta w tłumie zdrowych tkanek.