Naukowcy wyłączyli przewlekły ból u myszy, nie ruszając bólu ochronnego

Miliony ludzi na świecie żyją z przewlekłym bólem, który nie ustępuje mimo zagojenia się tkanek. Tradycyjne leki przeciwbólowe tłumią wszystkie doznania bólowe naraz, pozbawiając pacjentów naturalnego systemu ostrzegawczego. Zespół ze Stanford przeprowadził przełomowe badania, które mogą całkowicie zmienić podejście do leczenia chronicznego bólu: mózg ma osobny obwód odpowiedzialny wyłącznie za cierpienie utrzymujące się długo po urazie, niezależny od szybkiego sygnału ostrzegawczego.

Przewlekły ból od lat męczy miliony ludzi, a leki zwykle tłumią wszystkie doznania naraz, łącznie z tymi, które ratują nas przed urazem.

Badacze z uczelni Stanford pokazali na modelu zwierzęcym coś, co może kompletnie przestawić myślenie o leczeniu bólu: mózg wydaje się mieć osobny, zamknięty obwód odpowiedzialny za cierpienie utrzymujące się po urazie, niezależny od szybkiego sygnału ostrzegawczego. A gdy ten obwód zostanie wyciszony, ból długotrwały znika, a reakcja na nagłe bodźce nadal działa.

Przewlekły ból ma własny obwód w układzie nerwowym

Zespół Xiaoke Chena z uczelni Stanford prześledził krok po kroku drogę sygnałów nerwowych związanych z bólem utrzymującym się długo po urazie. Udało się wskazać obwód nerwowy, który nie bierze udziału w typowym, ostrym bólu, odczuwanym np. przy uderzeniu się w palec, lecz włącza się dopiero po długotrwałym stanie zapalnym albo poważnym uszkodzeniu tkanek.

Szlak ten tworzy pętlę obejmującą kilka kluczowych struktur układu nerwowego. Impuls startuje w rdzeniu kręgowym, biegnie do części wzgórza odpowiedzialnej za przekazywanie informacji czuciowych, następnie trafia do kory czuciowej, która „mapuje” w mózgu nasze ciało, po czym wraca w dół przez górne wzgórki pokrywy mózgu i pień mózgu z powrotem do rdzenia kręgowego.

Ten specyficzny obwód pozostaje wyłączony przy pojedynczym, krótkim bodźcu, uaktywnia się dopiero po realnym urazie lub utrzymującym się stanie zapalnym.

Gdy pętla zaczyna pracować, zwykły dotyk czy muśnięcie ubrania po skórze zostaje zinterpretowane przez mózg jako silny ból. To właśnie tak zwana nadwrażliwość mechaniczna, dobrze znana pacjentom z przewlekłymi dolegliwościami bólowymi: normalne bodźce, które nie powinny boleć, nagle stają się niemal nie do zniesienia.

Jak sztucznie wywołano tygodnie bólu u zdrowych myszy

Badacze nie poprzestali na „oglądaniu” sygnałów. Z pomocą nowoczesnych technik, takich jak precyzyjna stymulacja wybranych neuronów, aktywowali ten obwód u zdrowych myszy, które nie miały żadnego realnego urazu. Efekt? Zwierzęta zachowywały się tak, jakby cierpiały na przewlekły ból przez kilka tygodni.

Nie było żadnego przecięcia skóry, złamania ani silnego stanu zapalnego. Źródłem problemu stał się sam sposób przetwarzania bodźców w mózgu i rdzeniu kręgowym. To bardzo mocny argument, że przewlekłe cierpienie nie jest po prostu „przedłużonym ostrym bólem”, lecz osobnym stanem, opartym na innej konfiguracji sieci neuronów.

Wyłączenie obwodu: ból przewlekły znika, ból ostrzegawczy zostaje

Następny krok eksperymentu był jeszcze ciekawszy z punktu widzenia pacjentów. Naukowcy selektywnie zahamowali neurony należące do tej pętli u myszy, u których wcześniej wywołano przewlekły ból o podłożu zapalnym lub neuropatycznym (związanym z uszkodzeniem nerwów).

Po „wyciszeniu” obwodu nadwrażliwość mechaniczna ustępowała, ale reakcja na nagłą szpilkę czy parzący bodziec pozostawała prawidłowa.

Innymi słowy, udało się usunąć to, co w bólu przewlekłym najbardziej niszczy codzienne funkcjonowanie, bez odebrania organizmowi naturalnego systemu ostrzegania przed niebezpieczeństwem. To bardzo odmienna sytuacja od tej, z którą kojarzą się tradycyjne silne leki przeciwbólowe.

Dlaczego obecne leki przeciwbólowe zawodzą

Dzisiejsza farmakologia w przypadku silnych dolegliwości często sięga po opioidy. Te substancje, łącząc się z odpowiednimi receptorami w mózgu i rdzeniu kręgowym, hamują przekazywanie informacji bólowej niemal na wszystkich poziomach. Przynoszą ulgę, ale mają wysoką cenę: uzależnienie, spadek czujności na nowe urazy, zaburzenia oddechu, problemy z koncentracją.

W nowym badaniu udało się zidentyfikować w pniu mózgu populację neuronów wyposażonych w receptory typu μ-opioidowego, ściśle związaną z pętlą przewlekłego bólu. To sugeruje, że w przyszłości można będzie „dorobić się” leków działających bardzo wybiórczo – blokujących tylko problematyczny obwód, zamiast przytępiać cały układ alarmowy organizmu.

• Obecne opioidy – szerokie działanie, silne ryzyko uzależnienia, spadek czujności na urazy.
• Celowanie w pętlę przewlekłego bólu – potencjalnie selektywne działanie, zachowane odruchy obronne.
• Różne szlaki nerwowe dla bólu ostrego i przewlekłego – nowa perspektywa dla leczenia.

Od myszy do ludzi: długa droga, ale realna nadzieja

Badanie ukazało się w prestiżowym czasopiśmie naukowym i natychmiast przyciągnęło uwagę lekarzy zajmujących się bólem. Przewlekłe dolegliwości bólowe dotyczą w samych Stanach Zjednoczonych dziesiątek milionów osób. W Europie sytuacja nie wygląda lepiej: kręgosłup, stawy, migreny czy skutki urazów potrafią wyłączyć z normalnego życia całe rzesze ludzi.

Zespół z uczelni Stanford zestawia teraz dane z doświadczeń na myszach z dużymi bazami genetycznymi człowieka. Chodzi o sprawdzenie, czy te same „przełączniki” molekularne, które udało się namierzyć w mózgach gryzoni, występują również u nas i pełnią podobną funkcję. Bez tego żadna firma farmaceutyczna nie będzie w stanie zaprojektować sensownego, ukierunkowanego leku.

Dlaczego testy kliniczne zajmą lata

Nawet jeśli zbieżność mechanizmów okaże się duża, przełożenie wniosków z badań na myszach na tabletkę dostępną w aptece to długi proces. Trzeba przejść przez fazę badań bezpieczeństwa, testy skuteczności na niewielkich grupach, a następnie na setkach i tysiącach pacjentów z różnymi typami przewlekłego bólu.

Mimo tych barier separacja bólu ostrego od przewlekłego w postaci dwóch różnych dróg nerwowych to dla neurologów i anestezjologów coś na kształt zmiany układu sił. Do tej pory większość metod leczenia „uderzała” szeroko, bo brakowało dobrych celów pozwalających działać wybiórczo.

Co ta koncepcja znaczy dla osób zmagających się z bólem

Dla pacjentów z bólem, który nie mija po zagojeniu się urazu, taka koncepcja ma też wymiar psychologiczny. Wiele osób słyszy, że „w badaniach wszystko jest w porządku”, a nadal cierpi. Informacja, że za przewlekłe dolegliwości odpowiada odrębny obwód nerwowy, pomaga zrozumieć, że problem nie jest „wymyślony”, tylko zakorzeniony w fizjologii mózgu.

Lekarze zajmujący się terapią bólu przewlekłego coraz częściej mówią o „przeuczonym układzie nerwowym”, który utrwala stan alarmu, choć zagrożenie dawno minęło. Pętla opisana w badaniu z uczelni Stanford świetnie wpisuje się w ten obraz: raz uruchomiony szlak może krążyć i wzmacniać nadwrażliwość, nawet gdy tkanki już się zagoiły.

Z praktycznego punktu widzenia pacjenci nie powinni spodziewać się szybkiej rewolucji na receptę. Dużo wcześniej można za to się spodziewać zmian w sposobie myślenia lekarzy o diagnozie i terapii. Skoro ból przewlekły ma własną, utrwaloną drogę nerwową, sensu nabierają terapie nastawione nie tylko na farmakologię, ale również na „przeprogramowanie” mózgu – od rehabilitacji ruchowej po techniki psychologiczne wpływające na przetwarzanie bodźców.

Warto też pamiętać, że ewentualne nowe leki działające na precyzyjny obwód nie usuną przyczyn wszystkich dolegliwości. Przy chorobach zwyrodnieniowych stawów czy kręgosłupa nadal znaczenie będą miały ruch, masa ciała, ergonomia pracy czy sen. Selektywne wyhamowanie samego mechanizmu przewlekłego bólu może jednak sprawić, że pacjenci wreszcie będą w stanie wykonywać te zalecenia bez poczucia, że każdy krok to męczarnia.