Rak piersi a mózg: nowa terapia daje szansę przy groźnych przerzutach

To bardzo mała grupa pacjentek, z niezwykle ciężkim rokowaniem. Gdy komórki raka piersi docierają do struktur otaczających mózg i rdzeń kręgowy, medycyna zwykle ma niewiele do zaproponowania. Nowe dane z renomowanego ośrodka onkologicznego dają jednak pierwszy, konkretny powiew nadziei.

Gdy rak piersi atakuje okolice mózgu

Rak piersi HER2-dodatni, choć skutecznie leczony u wielu chorych, w części przypadków przechodzi w postać rozsianą. Jednym z najbardziej dramatycznych scenariuszy są tak zwane przerzuty oponowe. Wtedy komórki nowotworowe nie tworzą pojedynczej masy w mózgu, ale rozlewają się w płynie mózgowo-rdzeniowym i „oklejają” cienkie błony otaczające mózg i rdzeń kręgowy.

Taki rozlany obraz choroby daje bardzo przykre objawy. Pacjentki zgłaszają silne bóle głowy, zaburzenia równowagi, podwójne widzenie, drętwienie kończyn, a czasem częściowe porażenia lub napady padaczkowe. Objawy narastają szybko, a standardowe terapie z trudem przebijają się przez barierę krew–mózg.

Przez lata możliwości były głównie paliatywne: naświetlania wybranych okolic mózgu i rdzenia oraz podawanie cytostatyków bezpośrednio do kanału kręgowego. Skuteczność bywała ograniczona, a działania niepożądane – uciążliwe. Dlatego każda nowa metoda, która choć trochę poprawia rokowanie, budzi duże emocje w środowisku onkologów.

Mała cząsteczka, duże oczekiwania

W centrum uwagi znalazł się tucatinib – lek celowany blokujący receptor HER2. Wcześniejsze badania pokazały, że potrafi działać na przerzuty w obrębie mózgu, co już wtedy wyróżniało go na tle wielu innych terapii. Co istotne, stwierdzono jego obecność w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do tej części leku, która krąży swobodnie we krwi. To sugerowało, że rzeczywiście może dotrzeć tam, gdzie rozwijają się przerzuty oponowe.

Specjaliści z MD Anderson Cancer Center postanowili zbudować wokół tucatinibu całe „combo” terapeutyczne. Do zestawu dołożyli kapecytabinę – doustną chemioterapię znaną pod nazwą handlową Xeloda – oraz trastuzumab, przeciwciało monoklonalne stanowiące od lat podstawę leczenia raka piersi HER2-dodatniego. Tak powstał potrójny schemat, który przetestowano w badaniu fazy II TBCRC049.

Po raz pierwszy u chorych z przerzutami oponowymi raka piersi HER2-dodatniego udało się w jednym badaniu połączyć wydłużenie życia z poprawą objawów neurologicznych.

Jak wyglądało leczenie w badaniu TBCRC049

Do próby włączono 17 kobiet w wieku co najmniej 18 lat, z rozsianym rakiem piersi HER2-dodatnim oraz świeżo rozpoznanymi przerzutami oponowymi. Aż 15 z nich już na starcie miało wyraźne objawy neurologiczne.

Leczenie przebiegało w cyklach 21‑dniowych:

• tucatinib – dwa razy dziennie w tabletkach przez cały cykl,
• kapecytabina – doustnie przez 14 dni, po czym 7 dni przerwy,
• trastuzumab – wlewy dożylne co trzy tygodnie.

Tak zaplanowany schemat miał jednocześnie uderzać w komórki nowotworowe z kilku stron i zachować formę możliwą do prowadzenia poza szpitalem (znaczna część leków podawana była doustnie).

Wyraźne wydłużenie życia u tak trudnej grupy

Najważniejszym punktem końcowym badania była całkowita długość przeżycia. Mediana, czyli moment, w którym połowa pacjentek wciąż żyje, wyniosła 10 miesięcy. To sporo, jeśli zestawi się te dane z historycznymi seriami chorych o podobnym profilu, gdzie mediana oscylowała wokół 4,4 miesiąca.

Dla części chorych oznaczało to zyskanie wielu dodatkowych miesięcy życia, często w lepszej formie niż wcześniej. W komunikatach ze szpitala podkreślano, że w tej konkretnej grupie pacjentek każde przesunięcie mediany choćby o kilka tygodni jest zauważalne, a tu mówimy o ponad dwukrotnym wydłużeniu.

Nie tylko dłużej, ale i sprawniej

Równie ważna, jak długość przeżycia, okazała się jakość funkcjonowania. Wśród 13 pacjentek, u których dało się dobrze ocenić odpowiedź nowotworu, u pięciu nastąpiła wyraźna regresja zmian oponowych. Z kolei spośród 12 kobiet obserwowanych pod kątem deficytów neurologicznych aż siedem zgłosiło poprawę.

W badaniach nad przerzutami oponowymi dotąd głównie cieszono się z samej stabilizacji choroby. Tutaj u wielu pacjentek doszło do złagodzenia objawów i poprawy codziennego funkcjonowania.

Pacjentki lepiej chodziły, rzadziej zgłaszały zawroty głowy i bóle, część z nich odzyskała większą samodzielność. Dla chorej i jej bliskich to często różnica między leżeniem w łóżku a możliwością spędzenia czasu z rodziną w bardziej „normalny” sposób.

Działania niepożądane: czego się spodziewać

Jak przy każdym złożonym leczeniu onkologicznym, pojawiły się skutki uboczne. Najczęstsze to:

• biegunka,
• nudności i wymioty,
• zespół ręka–stopa (zaczerwienienie, ból i złuszczanie skóry na dłoniach i stopach),
• podwyższone enzymy wątrobowe w badaniach krwi.

Lekarze uznali jednak, że w tej małej grupie chorych dało się je generalnie opanować, stosując modyfikacje dawek i leczenie objawowe. Co ważne, nie odnotowano niespodziewanych, nowych rodzajów toksyczności, których nie znano wcześniej z terapii tymi substancjami osobno.

Mała próba, wielkie pytania

Badanie TBCRC049 ma istotne ograniczenia. Z powodu rzadkości samej choroby rekrutacja postępowała bardzo powoli. Próba zatrzymała się na 17 pacjentkach, choć pierwotnie planowano większą liczbę. To utrudnia wyciąganie daleko idących wniosków i porównania z innymi metodami. Nie było też grupy kontrolnej, w której pacjentki dostawałyby standardowe leczenie w tym samym czasie i w tych samych warunkach.

Mimo to wielu onkologów zwraca uwagę, że w tak niszowej, a zarazem dramatycznej sytuacji klinicznej trudno o idealne, duże badania. Każdy dobrze opisany przypadek i mała seria wnosi coś do praktyki, szczególnie jeśli łączy się z wyraźnym wydłużeniem przeżycia.

Co to może oznaczać dla pacjentek w Polsce

Wprowadzenie podobnego schematu do codziennej praktyki wymaga czasu. Potrzebne są kolejne analizy, rekomendacje towarzystw naukowych, negocjacje refundacyjne. Jednak sama informacja, że istnieje protokół z realną poprawą rokowania przy przerzutach oponowych, zmienia sposób myślenia o tych chorych.

Możliwe, że w najbliższych latach:

• więcej ośrodków będzie aktywnie poszukiwać przerzutów oponowych u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2-dodatnim,
• schemat z tucatinibem, kapecytabiną i trastuzumabem trafi do wytycznych jako jedna z opcji do rozważenia,
• pojawią się nowe modyfikacje tego leczenia z innymi lekami celowanymi.

Dlaczego przerzuty oponowe są tak wymagające dla lekarzy

W tle całej historii stoi bariera krew–mózg. To naturalny filtr naczyń krwionośnych w obrębie mózgu, który chroni układ nerwowy przed toksynami i drobnoustrojami. Niestety, zatrzymuje też wiele leków onkologicznych. Substancja może działać świetnie na przerzut w wątrobie, a okazać się bezsilna wobec tej samej choroby w pobliżu mózgu.

Z tego powodu tak wiele badań nad nowymi lekami skupia się dziś na tym, czy cząsteczka przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i w jakim stężeniu. Tucatinib wypadł w tej konkurencji obiecująco, co prawdopodobnie przełożyło się na efekty obserwowane w TBCRC049.

Druga trudność to rozlany charakter przerzutów oponowych. Klasyczna radioterapia czy precyzyjne „wycelowanie” w pojedynczy guz sprawdzają się dużo gorzej, gdy komórki nowotworowe rozkładają się cienką warstwą na dużej powierzchni błon otaczających mózg i rdzeń.

Co warto wiedzieć jako pacjentka lub bliska osoba

Dla chorej i jej rodziny wszystkie te dane, procenty i mediany mogą brzmieć abstrakcyjnie. W praktyce ważne są trzy rzeczy:

W tle działa jeszcze jeden ważny mechanizm: kumulacja postępu. Każde nowe badanie nad jedną, bardzo wąską grupą chorych uczy lekarzy czegoś, co da się potem przełożyć na inne nowotwory z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, np. raka płuca czy czerniaka. Jeśli strategie przełamywania bariery krew–mózg sprawdzą się w raku piersi, podobne podejście można będzie zastosować gdzie indziej.

Dla pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim informacja o skuteczności potrójnego schematu z tucatinibem to sygnał, że nawet w bardzo zaawansowanej fazie choroby pojawiają się kolejne możliwości. Leczenie staje się coraz bardziej precyzyjne i dopasowane do biologii guza, a nie tylko do jego lokalizacji. W praktyce oznacza to nadzieję na życie dłuższe i w lepszej formie, choć często wciąż wymagające intensywnej opieki medycznej.