Bakteryjna toksyna w jelitach dziecka może uruchomić raka jelita grubego już w dorosłej młodości

U młodych dorosłych diagnozuje się coraz więcej raków jelita grubego, choć nie mają klasycznych czynników ryzyka.

Naukowcy wskazują nowego winowajcę.

Przez lata lekarze uspokajali: rak jelita grubego dotyczy głównie osób po pięćdziesiątce. Statystyki z ostatnich dwóch dekad wywracają ten obraz. W gabinetach onkologów pojawiają się trzydziestolatkowie, a nawet osoby jeszcze młodsze, często w dobrej formie fizycznej i bez obciążonego wywiadu rodzinnego. Nowa międzynarodowa analiza sugeruje, że proces prowadzący do choroby może startować znacznie wcześniej, jeszcze w dzieciństwie – a kluczową rolę odgrywa konkretna toksyna bakteryjna w jelitach.

Rak jelita grubego u młodych rośnie jak na drożdżach

Onkolodzy od lat alarmują, że u osób poniżej 40. roku życia liczba przypadków raka jelita grubego rośnie w tempie, którego nie da się wyjaśnić tylko lepszą diagnostyką. W Stanach Zjednoczonych zachorowalność w tej grupie wiekowej praktycznie podwaja się co dekadę. Podobny trend widzą rejestry w Wielkiej Brytanii i Australii.

Wielu z tych pacjentów nie ma typowych czynników ryzyka: nie są wyraźnie otyli, nie palą, nie mają wielopokoleniowej historii raka jelita w rodzinie. Ten brak klasycznego profilu epidemiologicznego przez długi czas dezorientował badaczy.

Inaczej wygląda też sama choroba. U młodych:

• częściej wykrywa się guzy w dalszych odcinkach jelita grubego (tzw. okrężnica dystalna i odbytnica),
• nowotwory nierzadko rozwijają się szybciej i dają przerzuty we wcześniejszym stadium,
• profil genetyczny komórek nowotworowych różni się od guzów spotykanych u seniorów.

Te różnice sugerowały, że w grę wchodzi odmienny mechanizm zapoczątkowania raka. Nowe badanie dodaje do tej układanki brakujący element – specyficzny wzór mutacji powiązany z toksyną bakteryjną, kolibaktyną.

Gorący trop: toksyna bakteryjna z podpisem w DNA

Prawie tysiąc guzów, jeden molekularny „odcisk palca”

Zespół z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, wraz z partnerami z 11 krajów, przeanalizował 981 genomów nowotworów jelita grubego. Badacze porównali profile mutacyjne guzów u osób młodszych i starszych, szukając charakterystycznych wzorów uszkodzeń DNA.

W guzach młodych dorosłych pojawia się wyraźna sygnatura genetyczna, zgodna z uszkodzeniami wywoływanymi przez kolibaktynę – toksynę wytwarzaną przez część szczepów Escherichia coli bytujących w jelitach.

Escherichia coli kojarzy się zwykle z „normalną” florą jelitową lub zatruciami pokarmowymi. W rzeczywistości to szeroka rodzina bakterii. Niektóre szczepy mają w genomie tzw. wyspę pks – zestaw genów kodujących produkcję kolibaktyny, związku o działaniu genotoksycznym.

Kolibaktyna potrafi tworzyć mostki chemiczne pomiędzy dwoma nićmi DNA, co prowadzi do pęknięć chromosomów. Komórka próbuje naprawić takie szkody, lecz proces bywa niedokładny. W efekcie dochodzi do trwałych mutacji, które z czasem mogą zaburzyć kontrolę nad podziałami komórkowymi.

Trzykrotnie więcej „śladu” kolibaktyny u młodych

Autorzy pracy opublikowanej na łamach „Nature” wykazali, że wzór mutacji typowy dla działania kolibaktyny pojawia się w guzach młodych pacjentów 3,3 raza częściej niż u starszych chorych. Organizacje finansujące badanie, w tym Cancer Research UK, podkreślają, że tak duża różnica rzadko jest kwestią przypadku.

Co więcej, kraje o najwyższej częstości raka jelita grubego u młodych wykazują też największy udział mutacji zgodnych z aktywnością kolibaktyny. To mocno sugeruje związek między rozpowszechnieniem szczepów produkujących toksynę w populacji dzieci a falą zachorowań w młodej dorosłości.

Z takiej układanki wyłania się obraz: środowisko, dieta i mikrobiota jelitowa w krajach o „zachodnim” stylu życia sprzyjają szerokiemu zasiedleniu jelit przez szczepy E. coli wytwarzające kolibaktynę już od małych lat.

Bakterie z dzieciństwa, skutki po 20–30 latach

40 procent dzieci nosi w jelitach potencjalnie groźne szczepy

Zgodnie z danymi cytowanymi przez naukowców z San Diego, około 40% dzieci w USA i Wielkiej Brytanii ma w jelitach bakterie E. coli z wyspą pks, zdolne do produkcji kolibaktyny. Kolonizacja następuje w pierwszych latach życia, gdy kształtuje się mikrobiota jelitowa.

Ekspozycja na kolibaktynę zaczyna się u milionów dzieci na długo przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Toksyna działa powoli. Nie wywołuje gwałtownej choroby, jak wiele patogenów jelitowych, lecz krok po kroku uszkadza DNA komórek nabłonka jelita. Każde takie uszkodzenie to mała loteria: większość mutacji nie zmienia zachowania komórki, część bywa nawet eliminowana, ale pewien odsetek trafi w geny kluczowe dla regulacji wzrostu lub naprawy DNA.

Ten proces może trwać dekadami. U dziecka nic nie wskazuje na problem. Nastolatek czuje się zdrowo. Dopiero około trzydziestki, gdy liczba nagromadzonych mutacji przekroczy krytyczny próg, jedna z komórek z „bagażem” kolibaktynowych uszkodzeń wymyka się spod kontroli i daje początek nowotworowi.

Nowa koncepcja prewencji: badać bakterie, zanim pojawią się polipy

Skoro toksyna zostawia wyraźny genetyczny ślad i wiąże się z określonymi szczepami bakterii, pojawia się bardzo praktyczne pytanie: czy można wyłapać osoby szczególnie narażone, zanim rozwiną się widoczne zmiany w jelicie?

Naukowcy pracują nad testami kału, które umożliwią wykrycie obecności szczepów E. coli produkujących kolibaktynę u dzieci i młodych dorosłych. Taki test mógłby, przynajmniej teoretycznie:

• wytypować grupę wysokiego ryzyka już w wieku szkolnym,
• uzasadnić wcześniejsze badania przesiewowe, na przykład kolonoskopię przed 40. rokiem życia,
• stać się punktem wyjścia do indywidualnych interwencji w mikrobiotę.

Strategie interwencji badacze widzą w kilku kierunkach. Jednym z nich jest celowana eliminacja szczepów wytwarzających kolibaktynę z użyciem bakteriocyn lub bakteriofagów, zamiast szerokospektralnych antybiotyków, które niszczą całe bakteryjne ekosystemy jelita. Drugim – stopniowa modyfikacja mikrobioty przez probiotyki i dietę tak, aby „wypchnąć” niepożądane bakterie.

Co może z tego wynikać dla zwykłego czytelnika

Nowe dane nie zmieniają jednego: klasyczne zalecenia wciąż mają znaczenie. Dieta bogata w błonnik, warzywa, ograniczenie czerwonego i przetworzonego mięsa, ruch i kontrola masy ciała nadal zmniejszają ryzyko raka jelita grubego. Teraz pojawia się dodatkowy element układanki – skład mikrobioty w pierwszych latach życia.

Dla rodziców oznacza to, że decyzje dotyczące karmienia i stylu życia dziecka mogą mieć skutki odroczone o dekady. Przykłady praktycznych działań, o których coraz częściej mówi się w kontekście zdrowia jelit, to:

• ograniczanie wysoko przetworzonej żywności bogatej w emulgatory i syropy,
• preferowanie diety opartej na pełnych zbożach, warzywach, strączkach i fermentowanych produktach mlecznych,
• rozsądne stosowanie antybiotyków, tylko wtedy, gdy są rzeczywiście potrzebne.

Z perspektywy systemów ochrony zdrowia pojawia się też pytanie o przyszły kształt badań przesiewowych. Jeśli testy na obecność szczepów produkujących kolibaktynę wejdą do praktyki, mogą stać się dodatkiem do programów profilaktyki, obok klasycznych kolonoskopii po 50. roku życia.

Wyobraźmy sobie dwa trzydziestoletnie scenariusze. Pierwsza osoba miała w dzieciństwie jelita skolonizowane bakteriami wytwarzającymi kolibaktynę, jadła dużo przetworzonej żywności i rzadko się ruszała. Druga nie nosi takich szczepów, a jej dieta była bogata w błonnik i warzywa. W pierwszym przypadku kumulują się czynniki ryzyka: toksyna bakteryjna, przewlekły stan zapalny śluzówki, nadmiar kalorii. W drugim – potencjalnie ochronne czynniki mogą zrównoważyć część zagrożeń. Coraz więcej badań sugeruje, że to właśnie suma drobnych wpływów, działających od wczesnego dzieciństwa, decyduje o późniejszym ryzyku raka jelita grubego.